1948年3月，第一届中央研究院院士产生。由于此时国民政府已处在风雨飘摇之中了，所以数日后，已评为院士的陈省身便举家应邀赴美。想不到，他在美国一住就是数十年。
赴美定居前，曾任中央研究院数学所所长的陈省身，在微分几何方面的研究已经取得了突破性的进展。到了美国之后，他先后在芝加哥大学和加州大学伯克利分校任教，并被选为美国科学院院士，担任美国数学学会副会长。如果后来中美关系没有发生变化的话，他也许会终老异邦。
新中国成立后相当长的一个时期，美国一直采取敌视和不承认的政策。1972年初，尼克松总统访华，稍后美国政府不得不撤销中国科技人员回国的禁令。就在这一年的夏天，陈省身携夫人和女儿踏上了回国省亲之旅，并受到中国科学院院长郭沫若的会见。就在这次回国期间，陈省身曾向昔日的同窗、时任南开大学副校长的吴大任教授表达了要回国效力的意愿。
1985年，南开大学成立数学研究所。陈省身虽然出生于浙江嘉兴，但15岁便到天津生活，并毕业于南开大学的数学系。正是基于这样的缘分，他欣然应聘出任该所所长，并决定回国定居。这年，他已经74岁了。从那时起至2004年，他在南开度过了晚年的岁月。
南开大学数学研究所是国家级研究机构，为此国家曾拨1亿元人民币建造2万平方米的中心大楼。为了表达自己的一份心意，建所时，陈省身即捐1万美元、7000多册图书和3辆汽车，并立下遗嘱，将其财产一分为三，儿女各一份，余下那份归南开大学数学研究所。随后，他还向所里捐献自己获得的“沃尔夫奖”的全部奖金5万美元。为了推动数学研究，1998年，陈省身捐出100万美元成立“陈省身基金会”。2004年9月，陈省身获“邵逸夫数学科学奖”，他将100万美元奖金分成若干份，分别赠给几所大学和研究机构。
陈省身曾多次讲到，希望中国能成为21世纪的数学大国和强国。为了把南开数学研究所办成世界一流的研究机构，他选拔优秀青年到那里培训，请世界名家给他们开课；举办全国数学学者高层研讨班，对世界数学研究前沿进行攻关；经常举办学术研讨会，促成世界数学家大会首次在我国召开；定期推荐优秀人才出国深造，培养一批数学研究精英。这种殚精竭虑、无私奉献的赤子情怀，感动了许多人。
2004年12月3日，陈省身在天津病逝，享年93岁。就在此前一个多月，为表彰陈省身对发展数学研究所做出的贡献，国际小行星联合会的小行星中心将中国国家天文台发现的编号为1998CS2小行星，命名为“陈省身星”。